Son premier roman, Hygiène de l'assassin, est un ouvrage presque uniquement composé de dialogues entre un prix Nobel incompris et des journalistes, la discussion virant à l'interrogatoire. Amélie Nothomb y montre un art de plaire et d'interroger, de montrer du doigt à la fois les petits défauts des humains et les horreurs dont ils sont capables.
La critique est parfois rude avec elle : il est mis en doute qu'elle ait écrit seule ce roman, prétendument trop excellent pour avoir été conçu par une femme aussi jeune.
Les romans à caractère autobiographique
Le Mont Fuji, symbole du Japon, a un rôle très important dans Ni d'Ève, ni d'Adam et la relation entre l'auteur et le Japon.
Amélie Nothomb se met en scène au travers d'un personnage homonyme présenté comme autobiographique dans les romans Métaphysique des tubes, Le Sabotage amoureux et Biographie de la faim ainsi que dans Ni d'Ève, ni d'Adam ; ils décrivent l'enfance d'une fille de diplomate, rythmée par d'incessants déménagements au gré des affectations paternelles.
En 1972, son père quitte le Japon pour Pékin, alors qu'elle a six ans. Elle s'inspire de ces évènements pour dire dans un roman qu'Amélie vit son départ du Japon,« pays de la beauté », pour la Chine, « pays de la laideur », comme un exil, présentant les autres déplacements familiaux comme autant de déracinements successifs. L'écrivain indique avoir vécu comme un choc la séparation d'avec sa gouvernante japonaise Nishio-San qu'elle considérait comme sa seconde mère. Dans un article de 2004, une journaliste évoque cet aspect de sa vie comme « un nomadisme culturel qui décuple sa curiosité et renforce sa précocité ».
Elle relate dans Biographie de la faim comment le personnage d'Amélie a plongé, avec sa sœur Juliette, dans les livres, la potomanie (un besoin irrépressible de boire constamment, généralement de l'eau) puis dans l'alcoolisme infantile et l'anorexie.
Dans Stupeur et tremblements, elle choisit de mettre en scène le personnage d'Amélie comme retournant au Japon pour y travailler comme interprète (elle maîtrise le japonais oral) après ses études en philologie romane. Elle décrit une lente descente professionnelle en se retrouvant notamment cantonnée dans la fonction de « nettoyeuse de chiottes ». Le roman a été primé par l'Académie française. Dans la biographie fictive, ce séjour au Japon est présenté comme se déroulant juste avant l'envoi du manuscrit de l’Hygiène de l'assassin à de nombreux éditeurs. L'entreprise qu'elle évoque dans son roman publiera un communiqué selon lequel il n'a jamais engagé Amélie Nothomb.